Medicina de precisión en la industria farmacéutica: Frank Nestle de Sanofi

Frank Nestle, jefe mundial de investigación y director científico de Sanofi, se inspiró para entrar en el campo de las ciencias de la salud tras leer una novela de Albert Camus y darse cuenta de que su vocación era ayudar a los demás. 

En su puesto actual, Frank supervisa la transición de la empresa farmacéutica de la atención primaria a la atención especializada, lo que incluye el desarrollo de medicamentos para inmunología, oncología y enfermedades raras. 

En este episodio del podcast Me, Myself, and AI, Frank explica cómo la inteligencia artificial permite a Sanofi trabajar en el descubrimiento de medicamentos de forma más ágil. Lo puedes escuchar en este enlace.

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Transcripción

Sam Ransbotham: La inteligencia artificial tiene el potencial de escalar el descubrimiento de medicamentos como nunca antes. Descubre cómo una empresa farmacéutica utiliza la IA en el episodio de hoy.

Frank Nestle: Soy Frank Nestle, de Sanofi, y están escuchando Me, Myself, and AI.

Sam Ransbotham: Bienvenidos a Me, Myself, and AI; un podcast sobre la inteligencia artificial en los negocios. 

En cada episodio les presentamos a alguien que está innovando con la IA. Soy Sam Ransbotham, profesor de analítica en el Boston College. También soy el editor invitado de IA y estrategia empresarial del MIT Sloan Management Review.

Shervin Khodabandeh: Y yo soy Shervin Khodabandeh, socio principal de BCG, y co-dirijo la práctica de IA de BCG en Norteamérica. Juntos, el MIT SMR y BCG han estado investigando y publicando sobre la IA durante seis años, entrevistando a cientos de profesionales y encuestando a miles de empresas sobre lo que se necesita para construir y desplegar y escalar las capacidades de la IA y realmente transformar la forma en que operan las organizaciones.

Sam Ransbotham: Hoy, Shervin y yo hablamos con Frank Nestle, jefe global de investigación y director científico de Sanofi. Frank, gracias por hablar con nosotros. Bienvenido.

Shervin Khodabandeh: Es un placer conocerle, Dr. Nestle.

Frank Nestle: Hola, Shervin. Encantado de conocerte a ti también.

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Sam Ransbotham: Frank, vamos a comenzar con tu papel actual en Sanofi. ¿Qué estás haciendo?

Frank Nestle: Soy el jefe global de investigación y CSO (director científico) en Sanofi. 

Sanofi es una empresa que fabrica medicamentos en todo el mundo, en 100 países, con unos 100 mil empleados, y que proporciona medicamentos y vacunas a millones de personas.

Actualmente estamos experimentando una transformación muy emocionante; hemos estado originalmente en la atención primaria y ahora estamos haciendo la transición a la atención especializada, proporcionando medicamentos en inmunología, oncología, enfermedades poco conocidas (incluyendo enfermedades hematológicas), neurología, así como vacunas. 

Y mi función como director mundial de investigación es descubrir y trasladar la próxima generación de medicamentos innovadores a los pacientes, que están realmente esperando, se lo aseguro.

Shervin Khodabandeh: Háblanos un poco de tu trayectoria, Frank, ¿cómo empezó tu carrera y cómo acabó aquí?

Frank Nestle: Soy médico y científico. Me formé originalmente en dermatología e inmunología clínica, alergología. Pero siempre me impulsó la búsqueda de la diferencia para los pacientes, y lo hice tratando de entender los mecanismos de la enfermedad y luego traduciendo esos conocimientos mecánicos en terapias idealmente adaptadas con precisión a las necesidades de un paciente individual o una población de pacientes. 

Ahora se llama medicina de precisión, pero eso es lo que siempre me ha movido.

Y en cuanto a la ciencia, traté de llegar a esos mecanismos de la enfermedad. 

Uno de ellos es la ciencia del sistema inmunológico. Y me complace decir, quizá con todos sus oyentes ahora, que durante la pandemia, todos nos convertimos en inmunólogos.

Shervin Khodabandeh: Gracias a Google.

Frank Nestle: Así es. Hay un montón de conocimientos por ahí acerca de lo que es la diferencia entre un anticuerpo, una célula T, y una célula B.

Sam Ransbotham: No estoy seguro de que hay muchos conocimientos, quizá hay un montón de expertos.

Frank Nestle: Así es, muchos expertos, y eso hace que la ciencia sea aún más divertida porque puedes dominar totalmente cualquier conversación de la cena. 

El otro tema del que podría hablar fácilmente durante un buen rato es sobre la dermatología, que siempre es un tema agradable en las cenas.

Pero es increíblemente fascinante pensar en el sistema inmunológico. Es esencialmente una colección de células móviles que circulan por nuestro cuerpo, y se mueven de un lado a otro entre los tejidos donde se produce el cáncer, una enfermedad autoinmune, y la sangre. 

Y son realmente accesibles a través de una simple extracción de sangre, para mí es muy emocionante entender cómo este sistema está conectado, creo fuertemente en que toda la biología está conectada: el cáncer en sí mismo es un ejemplo de ello, otro ejemplo es cómo nuestro cuerpo se protege contra él y así tenemos grandes éxitos en la inmunoterapia en el control del cáncer, aunque también estudiamos cuando la respuesta se sale de control o si hay una reacción de forma exagerada en términos de autoinmunidad. 

El cableado fundamental del sistema inmunitario es realmente lo que explotamos en las vacunas. Nuestro sistema inmunitario ha evolucionado para luchar contra los agentes patógenos.

Shervin Khodabandeh: Dinos cómo el nuevo mundo frente al viejo mundo de la inmunología está siendo transformado por la tecnología, posiblemente por una mejor analítica, una mejor IA.

Frank Nestle: En realidad hay una gran historia sobre cómo la gran convergencia de las ciencias de la vida con las ciencias de los datos y la ingeniería ha jugado para aumentar nuestro conocimiento sobre el sistema inmunológico, y todo converge en el tema de la inmunología unicelular. 

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Ahora podemos evaluar y analizar el sistema inmunitario de un paciente con sólo unos pocos miles de células, y lo hacemos aplicando tecnologías de inmunología unicelular, donde podemos estudiar 2 mil genes por célula. 

Así que piensen en la magnitud de las modificaciones genéticas que podemos estudiar si tomamos 100 mil células, y a través de estas estudiamos 2 mil genes por célula.

Y esto ha sido posible gracias al progreso de la ingeniería, la microfluídica y la IA. Por ejemplo, en el instituto de Sanofi, estamos escribiendo códigos y algoritmos de IA, para luego esencialmente analizar datos y redescubrir los destinos de las células. Descubriendo esto anotamos si una célula es una célula B o una célula T o alguna nueva célula inmune de la que nunca hemos oído hablar.

Lo interesante es también que con este método no sólo podemos obtener información sobre las células de la sangre, también podemos conocer las articulaciones de un paciente con artritis, o incluso el líquido cefalorraquídeo de un paciente con esclerosis múltiple. 

Así que, de repente, con esta información podemos entender los como se desarrolla una enfermedad y ponerla literalmente bajo… podríamos llamarlo un microscopio molecular.

Y si pensamos en el hecho de que la célula es el denominador común de un sistema fisiológico, en este caso, del sistema inmunitario, entonces estamos conociendo esencialmente los átomos del sistema inmunitario. Podemos estudiar el sistema inmunitario literalmente con una resolución a nivel atómico.

Shervin Khodabandeh: ¿Y el uso de la inteligencia artificial en este caso es tanto para entender el mecanismo como para quizás idear nuevos fármacos?

Frank Nestle: Exactamente. Así que la primera parte es, siempre lo digo, explorar y crear un mapa o un paisaje, de la fisiología y la patología, y esto es lo que estamos haciendo actualmente. 

Y luego, una vez que se tiene todo ese conocimiento, se crea la teoría que sustenta cómo se desarrolla el mecanismo y luego se fabrican los medicamentos.

En primer lugar, queremos entender cómo se desarrolla el mecanismo de una enfermedad, y ahí es exactamente donde utilizamos estos algoritmos de IA. 

Imagina que tienes 100 mil células, y que tienen 2 mil genes arriba o abajo, y no sabemos si la causante de alguna enfermedad es una célula T, una célula B, o alguna nueva célula inmune. 

Así que si se ejecuta un algoritmo de aprendizaje en estos conjuntos de datos, este algoritmo se vuelve cada vez mejor para decirnos realmente, por lo que esencialmente se reorganiza, o se redescubre, la anotación celular del sistema inmune.

Shervin Khodabandeh: Parece que en algunas de las aplicaciones de la IA de las que hemos hablado Sam y yo, se trata de un proceso empresarial existente que optimiza el proceso. 

Y, Frank, estás hablando de aplicaciones que ni siquiera existirían sin la IA, supongo, porque la escala de la que estás hablando, con miles de células y miles de genes, me parece que habrían sido problemas irresolubles sin el uso de la IA.

Frank Nestle: Estoy de acuerdo. Siempre, la pregunta es: “¿Qué entiendes por IA?”. 

Hay todo un espectro desde la inteligencia artificial general (AGI), hasta diversas aplicaciones del aprendizaje automático, donde…. Cuando empecé, hace muchos años a utilizar enfoques de aprendizaje automático eran simples algoritmos de agrupación o eran, por ejemplo, enfoques de aprendizaje automático de tipo aleatorio. Pero ahora, obviamente, podemos hacer mucho más en términos de aplicación de la IA.

El descubrimiento de fármacos es entonces un reto de otro orden. Y aquí es donde, esencialmente, se entra en la cuestión del diseño molecular. 

Los fármacos tienen diferentes tamaños y formas. Si están por debajo de 500 daltons, se llaman moléculas pequeñas, o por encima, son moléculas grandes. Las moléculas pequeñas son las típicas píldoras que se toman, y las moléculas grandes podrían ser biológicas: anticuerpos que se inyectan. 

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Y como sabemos por el COVID, puedes inyectarte anticuerpos para protegerte de él, pero también puedes tomar píldoras de moléculas pequeñas para bloquear básicamente, por ejemplo, la replicación viral del virus SARS-CoV-2.

Entonces, ¿cómo se llega a esas moléculas? Primero tienes que entender tu objetivo. Por ejemplo, si pensamos en un objetivo en la esclerosis múltiple o el lupus sistémico, tenemos un objetivo determinado; es una proteína. Hay que entender la estructura de esa proteína.

Y este es entonces el primer paso para desarrollar una medicina porque tenemos, de repente, un objetivo. Tenemos una enfermedad en la que desempeña un papel. Tenemos una herramienta, por ejemplo, una pequeña molécula. Y luego podemos tomar esta química inicial para llegar a un medicamento real.

Sam Ransbotham: Hablas de probar todas estas cosas. ¿Las están probando en tiempo real, en el mundo físico, o las están probando virtualmente?

Frank Nestle: Es una combinación del mundo real y del mundo virtual. 

Utilizando solamente la inteligencia humana para dar con una nueva estructura de una pequeña molécula, un medicamento, solíamos hacer colaboraciones abiertas (crowdsourcing) con más de 300 químicos de nuestra organización, así tenías 300 cerebros dedicados a encontrar la molécula perfecta.

Pero con la IA se emplean algoritmos generativos y se pueden examinar literalmente no millones, sino cientos de millones de estructuras potenciales y optimizarlas. Es un orden de magnitud mayor de lo que solíamos hacer. 

Por ejemplo, hacíamos un cribado de alto rendimiento sólo con unos cientos de miles de moléculas. Ahora podemos hacerlo con cientos de millones de moléculas, y podemos hacerlo virtualmente.

Pero ese cribado virtual sólo nos llevará a un acierto, lo llamamos la primera iteración de un medicamento potencial, y luego hay que optimizarlo. Y en realidad se trata de esta conversación cruzada entre la máquina y el ser humano, que está ocurriendo todo el tiempo.

Shervin Khodabandeh: ¿Y el humano sigue siendo útil?

Frank Nestle: Los químicos humanos son muy útiles.

Shervin Khodabandeh: ¿Así que los químicos siguen teniendo un trabajo aquí?

Frank Nestle: Por supuesto. Por supuesto.

Sam Ransbotham: Sí, iba a preguntar, ¿qué piensan esa multitud de químicos a los que de repente no se les pide su opinión?

Frank Nestle: En realidad disfrutan del desafío. Simplemente, lo que llamamos el espacio ligable, o el espacio químico, que estamos explorando, aumenta constantemente. Y a través del aumento de ese espacio químico, podemos llegar a moléculas completamente nuevas. 

No hay nada más interesante para un químico que enfrentarse a una nueva molécula en la que ni siquiera ha pensado y ponerla en marcha.

Pero es un largo camino desde este éxito original hasta, finalmente, un candidato clínico. Suele llevar de cuatro a cinco años. Y luego hay que traducirlo clínicamente; esto lleva otros ocho años. 

Así que es un largo camino desde este éxito original, pero aquí es donde, esencialmente, nace una molécula. El medicamento nace más tarde en la clínica, cuando hacemos estudios de prueba de principio en pacientes.

Sam Ransbotham: Sin embargo, parece un poco difícil. Si de repente tienes muchos más descubrimientos, ¿no crea eso un gran impacto en tu proceso y en tu flujo de trabajo posterior?

Frank Nestle: Se podría pensar que sí, pero en realidad ocurre lo contrario.

Sam Ransbotham: Oh, ¿en serio?

Frank Nestle: Nuestra experiencia nos dice que estos modelos predicen estructuras y nos ayudan a reducir ese enorme espacio a un espacio mucho más pequeño. 

Te daré una idea: Normalmente teníamos que sintetizar cerca de 5 mil moléculas con el paradigma típico de descubrimiento de fármacos que aplicábamos hace unos años. Si se utiliza el apoyo de un modelo predictivo, como un modelo de IA se puede reducir esto a 500.

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Y esta es la gran promesa ahora, y es realmente importante entender el poder predictivo de un algoritmo de IA que se alimenta y entrena con muchos conjuntos de datos, refinando el número de moléculas que necesitamos para llegar conceptualmente y luego probar en nuestro sistema de ensayo. 

En realidad, lo que hace es reducir la inversión que necesitamos para la síntesis, y es caro sintetizar compuestos, pero también para probar estos compuestos. Y, en última instancia, esto puede conducir a que reduzcamos los plazos. 

Y si entiendes las matemáticas o la economía del descubrimiento y desarrollo de fármacos, todo gira en torno a los plazos. Si podemos reducir uno o dos años de los 10 o 13 que se tarda en llevar un medicamento a un centro de salud cercano, podemos alterar drásticamente la economía del descubrimiento y desarrollo de medicamentos.

Shervin Khodabandeh: Así que al pasar de los 5 mil, que en el mundo antiguo supongo que se habrían tenido que probar por ensayo y error, a los 500, se está limitando el universo que luego se va a desarrollar y probar. ¿Es posible que en ese proceso de exclusión de los otros 4500, se desechen algunos buenos candidatos?

Tengo curiosidad por saber cómo se produce el aprendizaje aquí, porque en la mayoría de los otros sistemas de IA que conozco, hay algunos datos a partir de los cuales el algoritmo aprende.

Frank Nestle: Sí, ¿cuál es la verdad?

Shervin Khodabandeh: Sí. Si estás desechando estructuras que el motor más el químico podrían pensar que no van a funcionar, ¿estás posiblemente desechando algunos buenos candidatos a fármacos no nacidos que nunca vieron la luz del día?

Frank Nestle: Sí, es un buen punto, y también depende de los diferentes pasos de la cadena de valor. 

Cuando fabricamos un medicamento, estamos probando diferentes atributos. Por ejemplo, un atributo podría ser una unión muy potente. El siguiente atributo puede ser una unión muy específica, que no alcance otras dianas. El siguiente atributo puede ser que sea seguro, que no provoque, por ejemplo, disfunciones cardíacas u otros efectos secundarios en el hígado. El siguiente atributo podría ser que la molécula se absorba bien en el intestino. El siguiente atributo es la distribución en el cuerpo, en el sistema de órganos que se necesita.

Así que todos estos atributos diferentes son optimizados por nuestros modelos dedicados, y estos modelos son entrenados. 

Te daré un ejemplo específico. Utilizamos lo que se llama líneas celulares Caco para imitar la absorción intestinal, y lo imitamos entendiendo lo bien que la línea celular está absorbiendo, o tomando, una molécula. 

Así que utilizamos miles de estas líneas celulares Caco todo el tiempo y estudiamos, en realidad, lo bien que se absorbe la molécula en esa línea celular Caco, lo que nos da una clasificación alta de la molécula. 

Y el sistema aprende de este proceso iterativo de lo que es una buena molécula de absorción en la línea celular Caco. Y eso, en última instancia, nos da un modelo cada vez mejor que sería uno de los muchos modelos diferentes que utilizaríamos para predecir los 500 que finalmente probaríamos. ¿Tiene sentido?

Shervin Khodabandeh: Sí. Sí, lo tiene, porque lo que estás diciendo es que la molécula que seleccionarías tiene que tener diferentes atributos. Y estos atributos se prueban en el mundo real en otras moléculas que podrían ser similares a estas moléculas.

Frank Nestle: Exactamente. Sí.

Shervin Khodabandeh: Así que algún tipo de agrupación, o moléculas que se parecen a esto, o tienen este tipo de cadenas funcionan mejor. Y así es como infundes el aprendizaje en el algoritmo, si lo entiendo.

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Frank Nestle: Exactamente.

Sam Ransbotham: Creo que lo importante es que somos culpables de caer en esta clasificación binaria, en la que o bien es un buen fármaco o un mal fármaco, mientras que tienes cientos de atributos diferentes que estás mirando, y puedes jugar con cada uno de ellos, y puedes probar en cada uno de ellos para que no sea sólo ese crudo arriba o abajo o un sí o un no.

Frank Nestle: Lo llamamos un proceso de optimización. 

En un proceso de optimización de alta dimensión a menudo, si se elimina una determinada pieza molecular de la molécula, puede mejorar la absorción, pero puede disminuir la potencia. Así que en realidad es un dar y tomar. Y esto es lo que los químicos saben hacer muy bien, y es aquí donde disfrutan; porque se trata de un espacio con una gran lleno de datos disponibles.

Shervin Khodabandeh: Ha sido fascinante, Frank. Así que vamos a pasar a un segmento, que es una serie de preguntas rápidas. Así que voy a hacerte cinco preguntas. Probablemente no las conozcas todavía. Así que danos la primera respuesta que se te ocurra. ¿Estás preparado para esto?

Frank Nestle: Claro, claro. Por supuesto.

Shervin Khodabandeh: Dinos, ¿cuál es tu momento de mayor orgullo para la IA?

Frank Nestle: El momento de mayor orgullo de la IA fue cuando, por primera vez, pudimos anotar desvanecimientos celulares de inmunología de una sola célula,con nuestro algoritmo de IA desarrollado internamente en Sanofi.

Shervin Khodabandeh: Eso es fantástico. ¿Cuándo fue eso?

Frank Nestle: Eso fue en 2018.

Shervin Khodabandeh: ¿Qué te preocupa de la IA?

Frank Nestle: Lo que me preocupa de la IA es que la gente no entiende lo que es la IA.

Siempre piensan en la inteligencia artificial general como si las máquinas sustituyeran a los humanos. Eso no es en absoluto lo que estoy viendo. Si vemos en qué punto se encuentran los coches autoconducidos, queda mucho por resolver hasta que nos acerquemos a ello, pero lo que realmente es la IA es para cuestiones muy específicas, con un buen conjunto de datos, una gran potencia de cálculo y un buen algoritmo, para resolver problemas que un cerebro humano no podría hacer. 

Y estas pequeñas contribuciones de la IA están marcando la diferencia, ciertamente en términos de lo que estoy viendo en la cadena de valor de la investigación y diseño. 

Shervin Khodabandeh: ¿Cuál es tu actividad favorita que no implique tecnología?

Frank Nestle: El ciclismo.

Shervin Khodabandeh: ¿Cuál fue la primera carrera que querías estudiar de joven?

Frank Nestle: Siempre quise ser escritor y director, en realidad, director de teatro. 

Y entonces estaba leyendo a Albert Camus, La Peste, y estaba estudiando filosofía y literatura. Y hay una persona, el Dr. Rieux, que lucha contra la peste. Es muy oportuno, con la pandemia. Y está luchando contra esta existencia absurda, haciendo el bien, ayudando.

Y yo no soy tan filosófico, pero cuando entré en la medicina, era sólo una forma de hacer el bien y de hacer algo útil. Y ahora lo hacemos a gran escala, con la esperanza de encontrar el próximo medicamento, transformando la vida de los pacientes.

Shervin Khodabandeh: Es una gran antítesis de Albert Camus.

Frank Nestle: Sí, exactamente.

Shervin Khodabandeh: ¿Cuál es tu mayor deseo para la IA en el futuro?

Frank Nestle: Hacerla más explicable, para sacarla de esa situación de caja negra, hacerla explicable en términos de entender lo que hace, pero también explicarla a la gente para que no haya este malentendido de la IA.

Mucha gente proyecta sus temores o sus malentendidos en ese pequeño y desafortunado acrónimo. Y una vez que la utilizas en determinados contextos, es realmente transformadora.

Shervin Khodabandeh: Gracias, Frank. Tu participación ha sido increíblemente perspicaz, y estoy seguro de que será muy valiosa para todos nuestros oyentes. Muchas gracias por esto.

Frank Nestle: Gracias por recibirme.

Sam Ransbotham: Sí, es un placer hablar contigo. La próxima vez, Shervin y yo hablaremos con Stéphane Lannuzel, director del programa Beauty Tech de L’Oréal. Siempre estoy dispuesto a un buen episodio sobre cosméticos. Acompáñanos, por favor.

Allison Ryder: Gracias por escuchar Me, Myself, and AI. Creemos, al igual que tú, que la conversación sobre la aplicación de la IA no empieza ni termina con este podcast. Por eso hemos creado un grupo en LinkedIn específicamente para líderes como tú. Se llama AI for Leaders, y si te unes a nosotros, podrás charlar con los creadores y presentadores del programa, hacer tus propias preguntas, compartir tus ideas y acceder a valiosos recursos sobre la implementación de la IA del MIT SMR y el BCG. Puedes acceder a él visitando mitsmr.com/AIforLeaders. Pondremos el enlace en las notas del programa, y esperamos verle allí.

SOBRE LOS ANFITRIONES

Sam Ransbotham (@ransbotham) es profesor del departamento de sistemas de información de la Carroll School of Management del Boston College, así como editor invitado de la iniciativa Artificial Intelligence and Business Strategy Big Ideas del MIT Sloan Management Review. Shervin Khodabandeh es socio senior y director gerente de BCG y colíder de BCG GAMMA (la práctica de IA de BCG) en Norteamérica. Se puede contactar con él en shervin@bcg.com.

Me, Myself, and AI es un podcast en colaboración con el MIT Sloan Management Review y el Boston Consulting Group y está presentado por Sam Ransbotham y Shervin Khodabandeh. Nuestro ingeniero es David Lishansky, y las productoras coordinadoras son Allison Ryder y Sophie Rüdinger.

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