La carrera de la vacuna contra el COVID-19

Por Erick Piña Mora

“Yo no cogeré la viruela mala porque ya he cogido la de las vacas”, oyó decir el investigador y médico a una de las lecheras de su pueblo. Con esta hipótesis, Jenner decidió administrar viruela vacuna, inoculando a James Phipps, un niño de 8 años de edad, con la primera vacuna antivariólica, que esperaba se recuperara y posteriormente inyectarle la viruela humana para comprobar si se infectaba. 

El niño no contrajo la enfermedad, ya era inmune; su organismo, al haber sufrido con anterioridad la viruela vacuna, había desarrollado los anticuerpos necesarios para combatir a la viruela humana. 

Se describe que tiempo antes, en China e India, se usaba el método “variolizando” con la intención de evitar epidemias de viruela, en niños de entre 1 y 2 años de vida, en primavera u otoño. El método consistía, de manera empírica, en vestir al niño con las ropas usadas por un “varioloso”, introducír en los orificios de la nariz costras secas pulverizadas o un pedazo de algodón empapado de pus extraído de pústulas frescas, tomadas de individuos que padecían la enfermedad de forma leve, o arañar la piel con agujas y frotar una sola vez, con hilas impregnadas durante el año anterior en costras virulentas. 

La variolización se extendió poco a poco; en el siglo XIV, la peste negra fue responsable de la muerte de un tercio de la población europea en tan sólo 10 años, y es hasta 1671 que se tiene la mención occidental más antigua sobre esta práctica, en una nota publicada en el boletín de una sociedad científica alemana. En 1721 se extendía hasta Gran Bretaña. Sin embargo, aunque funcionaba, incluía un importante riesgo de adquirir de manera indeseable otras enfermedades, como sífilis. 

Un poco más tarde, a principios del siglo XIX, Londres fue devastado por una epidemia de cólera; en este siglo se describe “La Teoría del Germen”, de Louis Pasteur, que plantea que algunas enfermedades son causadas por microrganismos. Robert Koch descubrió el bacilo de la tuberculosis y George Miller Sternberg aisló el pneumococo. 

Con estos antecedentes, Pasteur generó en 1884 su primera vacuna viral atenuada contra la rabia, y al año siguiente la usó por primera vez en un humano, en el niño de 9 años, Joseph Meister. 

Lentamente, el uso de las vacunas se fue difundiendo. En 1966, la Asamblea Mundial de Salud de la Organización Mundial de la Salud (OMS), estableció la meta para la erradicación de la viruela, cuyo último caso se identificó en Somalia en el año de 1977, por lo que la Organización declaró erradicada la enfermedad en 1979. Así ganamos nuestra primera batalla global contra las enfermedades infectocontagiosas. 

En México, la vacuna contra la viruela se introdujo en 1804 por el Dr. Francisco Xavier Balmis, proveniente de España, quien partió con 22 niños expósitos en los que sucesivamente iba inoculando la linfa vacunal “de brazo a brazo”, técnica que se extendió a todo el territorio mexicano, desde Guatemala hasta lo que es ahora el sur de Estados Unidos, representando la primera actividad masiva de vacunación. 

Con crecientes esfuerzos para controlar más padecimientos de este tipo, se implementó la vacunación contra otras enfermedades como tétanos (desde la I Guerra Mundial), tuberculosis, polio, tosferina, hepatitis b, fiebre amarilla y sarampión. 

En 1978, por decreto presidencial, en nuestro país se implantó la Cartilla Nacional de Vacunación, como instrumento de registro y control de las dosis de vacunas que reciben los niños y niñas menores de 5 años de edad, con el esquema propuesto por la Organización Panamericana de la Salud (OPS). 

¡Y hemos tenido algunos triunfos! El último caso reportado de poliomielitis en la nación fue en Tomatlán, Jalisco, en 1990; esta enfermedad se declaró erradicada de las Américas en 1994, después de que se identificó el último caso de poliovirus salvaje en Perú. 

Es así como se han creado nuevas vacunas y modificado el esquema de vacunación, haciendo uso de los avances tecnológicos y hasta tener la cartilla que conocemos actualmente, que ya incluye la influenza AH1N1. 

Una nueva esperanza 

Con el advenimiento de la pandemia de COVID-19 y sus dolorosos estragos, al seguir sin encontrar una verdadera cura o algún método que logre disminuir su nivel de contagiosidad, siendo un padecimiento viral. La ilusión de la humanidad ha tornado sus ojos a la vacunación, como una esperanza para lograr inmunidad contra el nuevo virus SARS COV-2. 

Con toda la tecnología existente en la industria farmacéutica, unas 200 vacunas COVID-19 están en desarrollo en todo el mundo, cada una en diferente etapa, dentro de los rigurosos protocolos de elaboración que exige la bioseguridad. 

Ahora, casi una docena están comenzando o acercándose a la etapa final de prueba. Dependiendo de los resultados, algunas compañías dicen que sus vacunas podrían ser aprobadas para su uso lo más pronto posible. 

Hay algunos laboratorios que han mostrado resultados de ensayos preliminares muy positivos y están en camino de una posible aprobación regulatoria de Estados Unidos. Sin embargo, la historia no está escrita y los efectos secundarios observados en algunos voluntarios, modifican los planes, retrasando el tan esperado lanzamiento. 

AstraZeneca y Johnson & Johnson identificaron efectos indeseables en dos sujetos del estudio. Si bien las pruebas finales pueden durar meses o años, para continuar rastreando la seguridad y la durabilidad de la protección, los resultados intermedios positivos de la Fase 3 pueden ser suficientes para que una vacuna comience a obtener la aprobación regulatoria, y entonces iniciar su producción y distribución. Algunos esperan resultados provisionales a finales de este año. 

Se han estado produciendo vacunas con características diferentes. Las vacunas de código genético entregan instrucciones genéticas específicas, que enseñan a las células del cuerpo a producir una proteína a partir del virus objetivo, que a su vez induce una respuesta inmunitaria. 

Hay las que incorporan una versión sintética, diseñada del ARN mensajero o ARNm, que son moléculas del cuerpo que transportan instrucciones de ADN para sintetizar proteínas inmunoinductoras. Otras vacunas basadas en genes utilizan el propio ADN. 

Una vacuna basada en virus utiliza la forma muerta o debilitada del virus objetivo, para inducir una respuesta inmunitaria. Las vacunas de vectores virales utilizan un virus modificado diferente del virus diana, para servir como portador de la vacuna y enseñar a las células del cuerpo a producir una proteína a partir del virus diana. 

Las vacunas a base de proteínas incorporan una proteína del virus, o algo parecido, que desencadenará una respuesta inmunitaria. 

Hablar de la aplicación de la suma de todo el conocimiento científico de la humanidad, trabajando en un objetivo en común, para conseguir la vacuna que ponga fin a la pandemia de coronavirus, es muy emocionante. 

Desde hace meses, potencias científicas como Estados Unidos, Reino Unido, Rusia, China, están en busca de lograr la vacuna en el menor tiempo posible. Hay unas 200 líneas de investigación registradas, la OMS le sigue la pista a 140, de las que 20 ya están en etapas clínicas para la prueba en humanos. 

Estos procesos científicos requieren varias etapas obligadas, generalmente toman años, pero por la premura buscan hacerlo en meses; aunque es necesario asegurar que no tenga efectos secundarios serios. En primer lugar, hay estudios preclínicos en animales, posterior a ello vienen tres fases de prueba con humanos, en grupos cada vez más grandes: la fase 1, decenas; fase 2, centenas; y fase 3, miles. 

Por la velocidad en que se está llevando a cabo la experimentación, algunas de estas vacunas están pasando por varias de estas fases al mismo tiempo. 

Y lo que hacen los gobiernos es invertir en las iniciativas que creen que lo van a lograr, cerrar acuerdos para asegurar la dotación de dosis una vez que estén listas. 

Para la elaboración de una vacuna se utilizan virus atenuados, inactivos o fragmentados, esto es para entrenar al sistema inmunitario, con el fin de generar una respuesta contra los ataques del virus sin causar la enfermedad y cuando la persona se enfrente al virus, ya tenga una memoria inmunológica que le permita defenderse más rápido. 

Hay que recordar que hay virus, como el sarampión, en los que la memoria inmunológica es permanente, una vez que te da o te vacunas no te vuelve a dar. Sin embargo, en el caso de otros virus, como el del resfriado común, los anticuerpos generados tienden a desaparecer y la memoria inmunológica es temporal, es por ello que no se ha logrado hacer una vacuna que genere memoria definitiva, este es uno de los retos que está exigiendo la vacuna del coronavirus. 

Las líneas de investigación que van más avanzadas 

La vacuna de la Universidad de Oxford y Laboratorios AstraZeneca, anunció orgullosamente los resultados positivos en las primeras fases de ensayos. Ésta, en concreto, es creada a partir de un virus que causa resfriado común en chimpancés, el virus fue genéticamente modificado para que no cause infecciones en los humanos y sea lo más parecido al coronavirus. Los científicos dicen que demostró ser segura y que genera la protección que necesita el cuerpo para combatir al SARS COV-2. 

Los ensayos de las fases 1 y 2 se completaron en julio, fue probada en más de mil personas entre 18 y 55 años, mitad mujeres y mitad hombres, y en esas pruebas mostro que el 90% desarrolló anticuerpos neutralizantes después de una dosis; además, demostró ser segura y que genera anticuerpos y células T para combatir el coronavirus, aunado a que no se registraron reacciones peligrosas a la vacuna, pero el 70% de las personas sí desarrollaron fiebre y dolor de cabeza, síntomas que se controlaron con paracetamol. 

A principios de septiembre pasado, se suspendieron los ensayos a nivel mundial de la tercera etapa, después de que una mujer en el Reino Unido experimentara una enfermedad. La compañía reanudó su estudio sólo en el mismo Reino Unido después de investigar el incidente. Pero los estudios, el estadounidense que apunta a inscribir a 30,000 sujetos y otros dos ensayos en etapa avanzada que se estarían llevando a cabo en Brasil y Sudáfrica, aún están detenidos. AstraZeneca tiene como objetivo hacer que dos mil millones de dosis estén disponibles en todo el mundo, y ha dicho que mil millones pueden estar disponibles este año. 

La vacuna estadounidense de la empresa Moderna Therapeutics utiliza una técnica distinta, en general usa un pequeño fragmento del código genético del coronavirus, que recrearon en el laboratorio; así espera generar una respuesta del sistema inmunitario, sin causar infección ni síntomas de COVID-19. Según la empresa, los participantes de su estudio desarrollaron los mismos niveles de anticuerpos que pacientes que se recuperaron de coronavirus, esta línea ya está lista para la tercera fase de pruebas. 

Moderna y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos están probando una inyección de dos dosis. Fue el primer candidato en ingresar a las pruebas en humanos en territorio estadounidense. La vacuna produjo una respuesta inmune en las pruebas de etapa temprana y, en general, fue bien tolerada, con efectos secundarios menores observados en los sujetos de prueba. Nunca se ha aprobado una vacuna de ARNm para ninguna enfermedad. Estiman producir 500 millones a mil millones de dosis al año a partir de 2021. 

La vacuna desarrollada por Pfizer y el socio alemán BioNTech también utiliza ARNm. Las pruebas de fase 3 comenzaron en Estados Unidos, en julio inscribieron a unas 30,000 personas y se expandirán al extranjero para incluir alrededor de 120 sitios. La vacuna alcanzó un hito en el desarrollo a principios de noviembre, demostrando ser más eficaz de lo esperado para proteger a las personas del Covid-19, arriba del 90%, lo que la encamina a la aprobación regulatoria para fin de año gracias a que cuenta con un 95% de efectividad. 

El proyecto pretende que la vacuna pueda distribuirse en noviembre o diciembre, después de que los reguladores de salud de Estados Unidos realicen una revisión, aunque las empresas tardarán meses en producir dosis suficientes para la población en general. El gobierno estadounidense acordó pagar a Pfizer y BioNTech casi dos mil millones de dólares por 100 millones de dosis. Estiman producir hasta 100 millones de dosis en todo el mundo para fines de 2020 y alrededor de 1,300 millones para fines de 2021. 

Sinopharm, de propiedad estatal de China, está desarrollando dos vacunas con dos agencias gubernamentales, el Instituto de Productos Biológicos de Wuhan y el Instituto de Productos Biológicos de Beijing. Ambos se basan en una técnica de fabricación de vacunas más antigua. El grupo ha firmado acuerdos para realizar pruebas en varios países, incluidos Pakistán y los Emiratos Árabes Unidos. 

El gobierno chino comenzó lo que llama “uso de emergencia” de algunas de sus vacunas COVID-19 en trabajadores médicos y funcionarios de inspección fronteriza a fines de julio. A mediados de septiembre, el gobierno de los Emiratos Árabes Unidos dijo que autorizó el uso de una inyección de Sinopharm en sus trabajadores médicos de primera línea, convirtiéndose en el primer país fuera de China en aprobar el uso de emergencia de una vacuna experimental COVID-19 de China. Los funcionarios chinos han dicho que pretenden poner una vacuna a disposición del público antes de fin de año. Estiman producir alrededor de 220 millones de dosis al año. 

Sinovac, una empresa privada china, comenzó su prueba de etapa final en julio en São Paulo, Brasil, donde está probando su vacuna para aprovechar una mayor tasa de infección. Sinovac también llegó a un acuerdo con el holding farmacéutico estatal indonesio PT Bio Farma para producir hasta 250 millones de dosis de vacunas cada año para el público indonesio, según la agencia estatal de noticias de China. Se producirán alrededor de 300 millones de dosis al año en una planta de Beijing. 

Johnson & Johnson está desarrollando una vacuna que utiliza una forma debilitada del virus del resfriado común, conocido como adenovirus. Una sola dosis de esta vacuna provocó una fuerte respuesta inmune en las primeras pruebas con animales. En septiembre, la compañía inició un estudio global de 60,000 personas, que podría ser el mayor ensayo clínico en etapa avanzada de una vacuna COVID-19. El 12 de octubre, Johnson & Johnson dio a conoer que detuvo todos sus ensayos clínicos ,debido a una enfermedad inexplicable en un voluntario del estudio, mientras que una junta de monitoreo de seguridad de datos independiente revisa lo sucedido. 

El estudio se había planeado en casi 215 ubicaciones en Estados Unidos y otros ocho países donde las tasas de transmisión son altas, incluidos Brasil, Chile y Sudáfrica. Estiman producir mil millones en todo el mundo para fines de 2021, incluidos 100 millones de dosis para Estados Unidos, 200 millones adicionales y 30 millones de dosis para el Reino Unido, con una opción para una producción adicional de hasta 22 millones más. 

El Instituto de Investigación Gamaleya, de propiedad estatal rusa, está desarrollando la vacuna Sputnik-V, basada en una combinación de dos adenovirus que ya ha probado en voluntarios. Rusia aprobó efectivamente el uso de la vacuna a principios de agosto, aunque los ensayos están en curso. A mediados de noviembre, el gobierno ruso dijo que los primeros resultados de un ensayo a gran escala de 40,000 voluntarios, mostraron una alta eficacia contra COVID-19, hablando del 92%, y ningún efecto secundario adverso inesperado. Los datos no están revisados ​​por pares.  

La vacuna desarrollada por Rusia y ya probada en ese país, a pesar de no haber completado todas las fases de prueba, también está negociando su producción en países como Brasil y Cuba. Calculan producir 500 millones de dosis al año, con producción en masa a partir de septiembre de 2020. 

NVAX, de Novavax , la vacuna consiste en dos inyecciones administradas con 21 días de diferencia que administran proteínas que se asemejan al pico que sobresale del nuevo coronavirus. Los investigadores esperan que las proteínas desencadenen la producción de anticuerpos y células inmunes que puedan combatirlo. 

Las inyecciones también contienen un componente, llamado adyuvante, para estimular la respuesta inmunológica. En las pruebas de etapa inicial, la vacuna fue generalmente bien tolerada y produjo una cantidad prometedora de anticuerpos. A finales de septiembre, la empresa inició un estudio de fase 3 con 10,000 personas en el Reino Unido. Se espera que en octubre comience un estudio de fase 3, independiente en Estados Unidos; estiman producir 100 millones de dosis para su uso en la Unión Americana, con entrega a partir de fines de este año, y una capacidad de fabricación global de más de 2 mil millones de dosis anuales cuando esté a plena capacidad en 2021. 

Bharat Biotech, de India, en colaboración con el Consejo Indio de Investigación Médica, ha desarrollado una vacuna, Covaxin, utilizando una cepa de virus inactivada. Una universidad de India dijo que ahí comenzarán un ensayo de fase 3 de la vacuna a mediados de noviembre. 

En la Universidad de Melbourne, en Australia, se utiliza de base una vacuna contra la tuberculosis de hace 100 años; aunque todos estos estudios son muy prometedores, hay que aclarar algo muy importante: no se puede saber si las vacunas son o no eficaces hasta que finalice la tercera fase de pruebas, la mayoría de los expertos creen que se podría contar con una vacuna para mediados de 2021, algo que sin duda será un récord científico. 

La vacuna COVID-19 en México 

Los presidentes de México, Argentina y la Fundación Slim dieron el anuncio de que producirán y distribuirán, para América Latina, la vacuna contra el coronavirus, la que desarrolla la Universidad de Oxford y AstraZeneca, y que según estará disponible para el primer semestre de 2021. 

De acuerdo a los planes, se podrían producir entre 150 y 250 millones de dosis para toda Latinoamérica, excepto para Brasil, que tiene un acuerdo independiente con AstraZeneca. El precio de la vacuna se calcula que oscilará entre 3 y 4 dólares, lo que permite acceder a ella; en tanto que el Gobierno de la Ciudad de México decidió que sería gratuita. En esta historia, la palabra “planes” es relativa, porque el acuerdo está sustentado en una vacuna que aún está en fase de pruebas. 

La empresa china-canadiense CanSino Biologic comenzó la fase 3 de su investigación sobre una vacuna contra el COVID-19 en nuestro país. Por medio de las Secretarías de Relaciones Exteriores, de Salud y la COFEPRIS, se inició el reclutamiento y aplicación de las dosis a voluntarios mexicanos, que serán entre 10 y 15 mil personas. Se trata de un estudio global, que incluye a 40 mil colaboradores en todo el mundo, pasando por China, Paquistán, Arabia Saudita y ahora México, que representa el 37% de la muestra total del estudio. 
 

Participan de 20 centros de salud en 13 entidades: Puebla, Guerrero, Oaxaca, Quintana Roo, Aguascalientes, Hidalgo, Coahuila, Nuevo León, Morelos, Durango, Chihuahua, Jalisco y Ciudad de México. Este es el primer ensayo clínico de la fase 3 de esta vacuna en América Latina, y se prevé que se sumen Chile y Argentina. 

Para garantizar la seguridad, la nación mexicana cuenta con un protocolo clínico que ya ha sido aprobado para su ejecución, en nueve instituciones de salud y 13 estados. El canciller Marcelo Ebrard anunció que no será la única fase 3 que se implementará en el país, pues se centra en un protocolo riguroso, sujeto a las mismas disposiciones legales y equivalentes a las interpuestas en Estados Unidos y Europa. 

El estudio comprende la aplicación de una sola dosis: la mitad recibirá vacunas reales, la otra mitad un placebo, sin que los voluntarios sepan cual tipo de producto recibieron, y se realizarán cortes de investigación cada mes para evaluar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de la vacuna. Los resultados se darán a conocer a través de la COFEPRIS, que, a su vez, los reportará a CanSino Biologic en Canadá, donde se agruparán para posteriormente hacer un reporte final. 

La vacuna es una de las tres que el Gobierno de México seleccionó para comprar anticipadamente, este ensayo va servir para completar la compra definitiva de 35 millones de dosis, en caso que se demuestre su eficacia. 

¿Qué se necesita para ser voluntario? 

Los candidatos serán perfilados por sus características y, si son aceptados, deberán firmar un consentimiento informado. Es necesario resaltar que todos los voluntarios deben ser mayores de 18 años, no estar embarazadas o lactando, no padecer diabetes o alguna otra enfermedad crónica degenerativa, para disminuir el riesgo de complicaciones, en caso de que se presentaran, y no haber tenido COVID-19. 
Para que podamos llegar a una vacuna o a cualquier medicamento, siempre se tiene que pasar por un proceso de investigación; de hecho, las pastillas que todos hemos consumido en algún momento de nuestras respectivas vidas, han tenido este proceso de investigación clínica. 

Les deseamos toda la suerte a estos valientes compatriotas, con el deseo que no desarrollen ningún efecto adverso, ya que todos tenemos la esperanza en la vacuna para detener esta pandemia. Así es que, si algunos de ustedes desean ser parte de la historia, podrían contribuir en esta prueba, tomando en cuenta que estamos viviendo la fase 3; es decir, anteriormente, centenas de personas la han recibido en las fases 1 y 2, sin efectos secundarios considerables. La decisión es estrictamente personal. 

La realidad 

Aunque los resultados son alentadores, aún queda mucho para saber de la efectividad de las vacunas que se están probando en todo el mundo. En medio de toda esta carrera desenfrenada por encontrar la vacuna ideal, la alerta de muchos científicos es que la seguridad debe ser la prioridad. Nuestra esperanza está puesta en ello, y cada vez nos acerca a la posibilidad de detener esta pesadilla llamada COVID-19. 

Acerca del autor 

El Dr. Erick Piña Mora es Médico Especialista Otorrinolaringólogo y Cirujano de Cabeza y Cuello. Egresado del Centro Médico Nacional La Raza, del Instituto Mexicano del Seguro Social. Médico Cirujano por la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Otorrinolaringología y Cirugía Cabeza y Cuello A.C., Miembro de la Sociedad Mexicana de Otorrinolaringología y Cirugía Cabeza y Cuello A.C.

Miembro de la Sociedad Mexicana de Rinología y Cirugía Plástica Facial A.C., Member of Interamerican Association of Pediatric Otorhinolaryngology (IAPO). Incluido por segundo año consecutivo en la lista de “Los mejores médicos de México 2020” de la revista Líderes Mexicanos. 

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Publicaciones del autor 

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3. Autor: Piña-Mora E, Piña-Uribe G, Amézquita-Nuñez MA y Col. Propuesta de Algoritmo para el triage en la consulta de Otorrinolaringología durante la pandemia de SARS-COV19. Publicación digital, en la página de la Revista de la Sociedad Mexicana de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello. Abril 2020 https://www.app-smorlccc.info/perlas-orl/i/44439519/pandemia-sars-cov-19-smorlccc 

4. Autor de libro “BRUJO… RELATOS INIMAGINABLES DE UNA VIDA FASCINANTE”. ISBN 9786075154190 Certificado Registro Público del Derecho de Autor No. 03-2017-042412223200-01 Secretaria de Educación Pública. Ciudad de México, PUBLICADO 25 DE OCTUBRE DE 2019 EDITORIAL PORRUA  

5. Coautor Articulo: Dilema ético en la evacuación de un hospital ante un movimiento telúrico. Revista Cuidarte. FESS Iztacala. Universidad Nacional Autónoma de México. Vol 7, No 14 (2018). http://www.ojs.unam.mx/index.php/cuidarte/article/view/69143 

6. Coautor del Capítulo 15 Sección III “Manejo de las lesiones vasculares traumáticas de la cara y el cuello” Del libro: Urgencias en Otorrinolaringología. Sociedad Mexicana de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello, A.C. Ed. Harcourt Brace de México S.A de C.V. CDMX México 1998. paginas 115 –127. ISBN 968-7392-01-2 

7. Autor del Capítulo 68: Epistáxis. Página 469 Del libro: Manual de Medicina de Urgencias. Editorial Manuel Moderno 2011. ISBN-13 978-6074480856 ISBN-10 6074480850  

8. Autor del Capítulo 11: Manejo Avanzado de la vía aérea (Intubación, cricotiroidotomía y traqueostomía) Página 85. Del libro: Manual de Medicina de Urgencias. Editorial Manuel Moderno 2011. ISBN-13 978-6074480856 ISBN-10 6074480850 

9. Autor del trabajo de investigación: “Indicaciones quirúrgicas y diagnósticos de los pacientes traqueotomizados en el Centro Médico Nacional La Raza IMSS, en un periodo de 2 años.” Campos LA, Barrón MA, Piña ME. (Publicación en proceso). 

10. Autor del Capítulo: Desarrollo Normal y Anormal Cráneofacial. Curso de educación a distancia sobre Detección, Atención y Prevención de los defectos del nacimiento. “GEN” Grupo de Estudios del Nacimiento A.C. Coordinadora Dra. Alessandra Carnevale. Publicación vía internet. www.gen.com 

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